Investigadores de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos) han descubierto los mecanismos moleculares por los cuales algunos cánceres causados por errores en el gen BRCA1, como el de mama o el de ovario, se vuelven resistentes a los medicamentos.
Los resultados fueron publicados en la revista Nature, el trabajo desafía las teorías previas sobre la forma en la que los inhibidores PARP tienen éxito o no en el tratamiento de estos pacientes, lo que podría ayudar a mejorar el abordaje terapéutico en estos tipos de cáncer.
La comunidad científica ha estimado que las mujeres que tienen mutaciones en el gen BRCA1 tienen un 72 por ciento de padecer cáncer de mama y un 44 por ciento de ovario a los 80 años. Tanto este gen, como el BRCA2 ayudan a mantener sano al organismo, gracias a que codifican las proteínas esenciales en la reparación de una molécula de ADN cortada. Sin ellos, el ADN roto no se repara y se originan mutaciones que conducen a la aparición de un cáncer.
Los expertos predicen que alrededor de 288,000 nuevos casos de cáncer de mama y ovario se diagnosticarán este año. Una gran parte de estos cánceres son causados por errores dañinos en dos de los constituyentes más infames del genoma humano: los genes conocidos como BRCA1 y BRCA2. Se ha estimado que las mutaciones en BRCA1, el tema de la nueva investigación, le dan a la mujer aproximadamente un 72 por ciento de posibilidades de desarrollar cáncer de mama y un 44 por ciento de probabilidades de desarrollar cáncer de ovario a la edad de 80 años.
Ambos genes son supresores de tumores, lo que significa que normalmente ayudan a mantener el cuerpo libre de cáncer. Codifican las proteínas que son importantes para reparar adecuadamente una molécula de ADN que ha sido cortada en algún lugar a lo largo de su longitud, un accidente llamado ruptura de doble cadena, ya que corta ambas cadenas de la hélice del ADN. Sin los genes BRCA, el ADN roto no se arregla adecuadamente, produciendo mutaciones que pueden conducir al cáncer.
En los últimos años, el desarrollo de nuevos medicamentos llamados inhibidores de PARP hizo posible que esos mismos defectos genéticos se volvieran contra la enfermedad. Las drogas provocan la formación de roturas de doble cadena; incapaces de reparar adecuadamente estas rupturas, las células tumorales deficientes en BRCA mueren.
Sin embargo, algunos tumores que deberían ser vulnerables a los inhibidores de PARP no responden. Los científicos piensan que esta falla ocurre por varias razones, y los investigadores en el laboratorio de Titia de Lange se centraron en un culpable vinculado a la resistencia en los cánceres BRCA1 en particular.
Durante casi una década, los científicos sabían que la pérdida de una proteína llamada 53BP1 hacía posible que las células deficientes en BRCA1 superaran su defecto inherente y repararan adecuadamente las roturas de doble cadena. Este tipo de resistencia puede surgir durante o después del tratamiento con inhibidores de PARP cuando algunas células tumorales prosperan después de mutar para perder 53BP1. Pero no estaba claro por qué perder esta proteína les da a estas células cancerosas una ventaja tan letal.
Con el fin de preparar una molécula de ADN rota para su reparación, primero se debe recortar una hebra de la doble hélice rota. Se supuso que 53BP1 evita este recorte. Perder 53BP1, el pensamiento fue, y las células deficientes en BRCA1 de repente ganan la capacidad de reparar sus rupturas de ADN.
En experimentos, el equipo de Lange demostró que 53BP1 hace algo diferente. El trabajo de Zachary Mirman, estudiante graduado en el laboratorio; Francisca Lottersberger, ex postdoc; y sus colegas encontraron que 53BP1 en cambio ayuda a contrarrestar el proceso de recorte reescribiendo secciones de ADN roto, de estos filamentos sueltos.
En los cánceres deficientes en BRCA1 tratados con inhibidores de PARP, la función de reescritura de 53BP1 conduce a una reparación defectuosa del ADN y la muerte de las células cancerosas. Sin embargo, algunas de estas células logran escapar del tratamiento al perder 53BP1. El trabajo del laboratorio de Lange explica cómo este cambio les permite sobrevivir.
“A grandes rasgos, esta nueva percepción de la función de 53BP1 y su papel en la resistencia a los medicamentos proporciona una base para los avances en la terapia con inhibidores de PARP”, dice Mirman. Estas mejoras podrían incluir el desarrollo de pruebas de detección para ver qué tumores responderían mejor a los inhibidores de PARP, o para determinar qué otros fármacos deberían o no deberían administrarse junto con ellos, dicen los investigadores.
